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  Les fondements scientifiques et technologique de la procéation médicallement assistée (PMA)
 
THEME :

LES FONDEMENTS SCIENTIFIQUES ET TECHNOLOGIQUES DE LA PROCREATION MEDICALEMENT ASSISTEE


PLUS D’INFERTILITE DANS LE MONDE
PLAN À SUIVRE :

 Introduction
I-                  Les différentes méthodes de la procréation médicalement assistée (PMA)
 
A-   Définition et origine de la PMA
1-     Définition
2-     Origine
 
B-    Les différentes méthodes de la PMA
1-     L’insémination artificielle (IA)
2-     La fécondation in vitro et transfert d’embryons (FIVETE)
3-     L’Intra Cytoplasmic Sperm Injection (ICSI)
4-     L’Intra Cytoplasmic Morphologically Selected Sperm Injection (IMSI)
5-     Autres méthodes de la PMA
II-               Les fondements scientifiques et technologiques
 
A-   Les fondements scientifiques
 
B-    Les fondements technologiques (avantages et inconvénients)
 Conclusion
INTRODUCTION

Lorsque certains couples cherchent à limiter leurs nombres d’enfants grâce à la contraception, d’autres connaissent la déception de ne pouvoir accéder à une grossesse tant désirée.

 

La vitesse à laquelle les connaissances scientifiques concernant la génétique et la biologie de la reproduction ont progressé dans les deux dernières décennies a favorisé un développement technologique de portée inattendue qui à son tour a accélérée l’avancée de la science.

 

La biomédecine prétend maîtriser la fécondité d’où la question de savoir les moyens dont disposent la société pour maîtriser cette situation. Depuis une trentaine d’année, de nouvelles techniques regroupées sous l’appellation «d’aide médicale à la procréation» permettent de résoudre de nombreux cas d’infertilité.   

 
                              I.   LES DIFFERENTES MÉTHODES DE LA PMA
 
A. Définition et origine de la PMA
 
1.      Définition

D’après le dictionnaire universel hachette, la procréation médicalement assistée (PMA) ou assistance médicale à la procréation (AMP) est l’ensemble des techniques permettant la procréation dans certains cas où elle n’est pas possible naturellement. Elle est aussi l’ensemble des procédés ou techniques applicables à la procréation permettant d’obtenir des enfants sans accouplements. 

                           
2.    Origine

Moins d’un siècle nous séparent de la découverte des mécanismes de bases du processus de fécondations et de la physiologie reproductive dans l’espèce humaine. En de pals de temps, la recherche des remèdes à l’infertilité est passée des premières tentatives à d’insémination artificielle réalisées en Angleterre à la fin du XVIII ème siècle à la naissance, le  25 Juillet 1978, de LOUIS BROWN, le premier bébé conçu par la fécondation in vitro, c’est-à-dire hors du corps maternel.

 

La naissance des PMA a couronné dix ans de travail de R.EDOUARD et de STEPTOE et a constitué le point de départ d’une nouvelle ère dans le domaine de la médecine de la procréation humaine. Pour la première fois, on disposait d’un moyen et non d’une thérapie qui, depuis les temps les plus anciens haute les individus qui en sont touchés et fait réfléchir ceux qui ne le sont pas.

 
B. Les différentes méthodes de la PMA

Plusieurs méthodes, fondées sur une connaissance précise permettent d’apporter une réponse appropriée aux problèmes rencontrés. Les informations ci-dessous permettront de faire un choix responsable en matière de procréation médicalement assistée.

1. L’insémination artificielle (IA)

 C’est une méthode qui consiste à déposer le sperme dans l’utérus de la femme en dehors de toute rapport sexuel. Elle est encore appelée IIU (Insémination Intra Utérine). L’idée de déposer artificiellement dans les voies génitales de la femme n’est pas récente. Elle a été utilisée en 1790.Il a fallu attendre la découverte de la conservation des spermatozoïdes à – 196° dans de l’azote liquide pour que les méthodes se développent.

 

Les IA sont recommandées lorsque les spermatozoïdes ont du mal à franchir le col de l’utérus et à accéder à la cavité utérine puis aux trompes. On parle d’infertilités cervicales.
Les IA sont également recommandés lorsque le sperme n’est pas de qualité suffisante.
Ou encore quand l’infertilité n’est pas expliquée.

 L’insémination débute généralement par une stimulation des ovaires. Elle doit être faite au moment de l’ovulation, un suivi régulier par échographie est donc fait pour cibler l’ovulation. L’insémination a lieu le lendemain ou le surlendemain du déclenchement injection HCG). L’insémination est pratiquée environ deux heures après. Un cathéter très fin est introduit dans la cavité utérine. Celui-ci permet l’injection des spermatozoïdes préparés par le labo. Ce geste est indolore et se déroule comme un simple examen  gynécologique. Un repos de quelques minutes est ensuite respecté, et la femme peut rentrer chez elle ou se rendre à son travail. Une vie sexuelle normale est autorisée.

 
2- La fécondation in vitro et transfert d’embryon (FIVETE)

C’est une méthode qui consiste à mettre en présence des spermatozoïdes et des ovules en dehors de tout rapport sexuel. Une FIV est nécessaire en cas d’anomalie des trompes, ou d’endométriose ou encore en cas d’anomalie du spermogramme. Elle peut aussi être nécessaire en cas d’infertilité inexpliquée ou d’échec des IA.

Comme pour une IA, une stimulation ovarienne est nécessaire. Puis lorsque les conditions de maturité sont atteintes, une injection unique d’hCG est réalisée. La dose et l’horaire précis de cette injection sont décidés le jour même. Avant l’ovulation et 38h après l’injection d’hCG, les follicules sont ponctionnés (sous échographie ou par coelioscopie dans les cas difficiles) pour recueillir le liquide folliculaire qui contient les ovocytes. La ponction est réalisée par voie génitale et sous échographie générale et nécessite une journée d’hospitalisation. Le mari doit présent le jour de la ponction pour fournir son sperme au laboratoire et avoir respecter une abstinence de 3 à 5 jours .Après la ponction, les ovocytes sont séparés du liquide et placés en milieu de culture puis mis en présence du sperme préparé.48h plus tard il faudra vérifier s’il y a ou non des embryons et préciser le nombre et leur qualité .Les embryons de quelques cellules (2,4ou8.)sont replacés dans l’utérus 2 à 3 jours après la ponction. Le transfert se déroule comme un examen gynécologique et est indolore. Un repos de 10 minutes est conseillé après le transfert. Suite au transfert, l’implantation de l’œuf est aidée par un traitement par voie génital ou par injection. Le texte de grossesses est réalisé environ douze jours après le transfert.

 
3 – L’Intra Cytoplasmic Sperm Injection (ICSI)
 

L’ICSI (Intra Cytoplasmic Sperm Injection) est une technique de laboratoire qui s’ajoute à une FIV classique. L’ICSI est pratiquée en cas d’infertilité masculine sévère ou en cas de faible ou d’absence d’ovulation.

         Pour une ICSI, Il est nécessaire d’effectuer un bilan génétique (étude du caryotype du mari) pour éviter la transmission de certaines anomalies des chromosomes. Au laboratoire, lors d’une FIV classique les spermatozoïdes sont simplement mis aux contacts des ovocytes et la fécondation se fait spontanément. Lors d’une ICSI, un spermatozoïde est sélectionné, immobilisé et introduit par micro-injection directement à l’intérieur de chaque ovocyte à l’aide d’une très fine pipette.

 
 
 
 
 
 
 
 
 
4- IMSI (Intra cytoplasmic Morphologycally injection

Les processus sont les même que pour la FIV classique sauf que la mise en présence de l’ovule et des spermatozoïdes est remplacé par l’injection directe d’un seul spermatozoïde présélectionné sou microscope à fort grossissement dans chaque ovule.

5     Autres méthodes de la PMA
Les techniques de rapports programmés

Une surveillance hormonale (le plus souvent par test urinaire) permet de détecter l'imminence de l'ovulation et permet au couple d'avoir des rapports au moment de la fécondité maximale.

Les techniques d'ovulation provoquée

Un traitement de stimulation hormonale léger et le déclenchement forcé par une injection ponctuelle d'hormone (par exemple HCG) permettent d'obtenir une ovulation de meilleure qualité en nombre d'ovocytes et de placer les rapports au moment de fécondité maximale

Ø   Les mères porteuses

 Une femme volontaire prête ou loue son utérus. Elle est inséminée avec le sperme du mari de la femme stérile. A la naissance, l’enfant est remis au couple.

 
II LES FONDEMENTS SCIENTIFIQUES ET TECHNOLOGIQUES DE LA PMA
A-   Les fondements scientifiques

De nombreux couples (10 %) environ ne peuvent avoir d’enfant malgré une vie conjugale normale. Cela ne signifie pas obligatoirement que l’un ou l’autre des partenaires soit stériles c'est-à-dire inapte à produire des gamètes. Les causes d’infertilités d’un couple sont en fait multiples. Dans 20% des cas, l’origine est masculine, dans un tiers des cas l’origine est féminine, dans un tiers des cas l’origine est mixte. Il arrive enfin fréquemment qu’aucune cause ne soit diagnostiquée

1. La stérilité féminine

Dans les années 2000 environ 13% de femmes souffrent d'infertilité aux USA selon les statistiques. Le premier problème étant lié à l'ovaire et à l'ovulation, on observe aussi un mauvais captage des ovules par les pavillons ovariens lors de l'ovulation, une réaction corticale (réaménagements dans l'ovule lors de la fécondation) anormale, un arrêt des divisions de l'embryon, etc. Chez la femme, la stérilité peut être liée à :

-l'incapacité de produire un ovule sain (pas d'ovulation, problèmes de l’hypophyse, manque de progestérone, pas de maturation des follicules) ;

-une mauvaise conformation des trompes de Fallope ;
-une absence ou mauvaise qualité de la glaire cervicale ;
-l'incapacité de mener à terme une grossesse due à des problèmes hormonaux ou de conformation de l'utérus.
Facteurs endocrinologiques : Diabète, Troubles de la thyroïde, Troubles de la surrénale
Facteurs hypothalamo-hypophysaires : Syndrome de Kallmann, dysfonctionnement de l'hypothalamus, Hyperprolactinémie, Hypohypophysie
Facteurs ovariens : Syndrome des ovaires poly kystiques (SOPK),Anovulation ,Réserve ovarienne diminuée ,Dysfonctionnement lutéal ,Ménopause précoce ,Dysgénésie gonadale (Syndrome de Turner) ,Tumeur ovarienne
Facteurs tubaux/péritonéaux : Endométriose, Adhésions Infection, due notamment à chlamydia, Occlusion tubaire
Facteurs utérins : Endométriose, Malformation utérine, Fibrome utérin, Syndrome d'Asherman
Facteurs cervicaux : Sténose cervicale, Anticorps dirigé contre les spermatozoïdes

Facteurs vaginaux : Vaginisme, Obstruction vaginale, Prise de Distilbéne (diéthylstilbestrol) par la mère pendant la grossesse. Médicament prescrit aux femmes aux Etats-Unis jusqu'en 1971, en France jusqu'en 1977 et jusqu'en 1983 pour la Hongrie, le dernier pays au monde à l'utiliser.

2.   La stérilité masculine

Certaines causes de stérilité masculine peuvent être déterminées par l'analyse de l'éjaculat, qui contient le sperme. Cette analyse comprend la numération des spermatozoïdes et la mesure microscopique de leur mobilité :

-Faible production de spermatozoïdes, oligospermie, ou absence de spermatozoïdes, azoospermie, ou spermatozoïdes morts, nécrospermie.

-Des spermatozoïdes mal formés, monstrueux, tératospermie, que ce soit au niveau de l'acrosome, de la tête ou du flagelle.
-Un échantillon de sperme normal quant à la numération mais à faible mobilité, ou asthénospermie.
Ces anomalies peuvent être cumulatives, oligoasthénotératospermie ou OATS.
Anomalies des spermatozoïdes : des spermatozoïdes anormaux (sans flagelle, sans tête ou acrosome, immobiles, insensibles au chimiotactisme),

Anomalies testiculaires : Les testicules ne produisent pas correctement les spermatozoïdes, en raison de causes toxiques ; Malformations testiculaires (ectopie principalement) ; Varicocèle ; Causes endocriniennes

Anomalies génétiques : Translocations équilibrées ; Syndrome de Klinefelter

Des difficultés pour le spermatozoïde à se fixer ou à pénétrer dans l'ovule au moment de la fécondation (mauvaise réaction acrosomiale) semblent un phénomène de plus en plus fréquent. On suspecte de nombreux polluants et produits chimiques présent dans l’environnement d'être des perturbateurs endocriniens.

3. La stérilité chez le couple

En fait, en matière de stérilité humaine, c'est le couple qui est fécond ou stérile. Le corps médical considère généralement un couple comme stérile quand après 2 ans de rapports sexuels réguliers ce couple n'a pas d'enfant. Le couple, lui, se considère comme stérile quand l'enfant n'arrive pas quand il le désire. Il faut savoir que dans 30% des cas le problème vient de l'homme seulement, dans 30% des cas le problème vient de la femme seulement, dans 30% des cas le problème vient des 2 personnes, et dans 10% des cas, il n'y a pas de problème physique qui empêcherait la fécondation. Preuve que notre psychisme joue un rôle dans la procréation. De même, on oublie souvent, tellement cela paraît évident, que pour avoir un enfant, il faut d'abord un rapport sexuel en période d'ovulation (la rencontre des gamètes sera possible si le rapport sexuel a lieu dans la période comprenant en moyenne les 3 jours précédent l'ovulation, le jour de l'ovulation, et le jour d'après, ces données étant variables selon la durée de vie des spermatozoïdes du partenaire masculin). Or de nombreux couples sont stériles du fait de la vie moderne qui impose des déplacements fréquents de l'une ou de l'autre. Un couple constitué par un marin et une hôtesse de l'air va avoir des difficultés à trouver le bon moment.

Certains couples n'arrivent pas à la pénétration, pour des problèmes psychologiques : vaginisme chez la femme, impossibilité psychologique chez l'homme.

Contrairement à ce que l'on croit la procréation humaine n'est pas simple, de nombreux facteurs entrent en jeu. Environ 15% des couples consultent pour infertilité dans nos sociétés occidentales. Notons aussi que les maladies sexuellement transmissibles mal traitées sont aussi à l’origine de la stérilité.

4.   Origines plus rares des infertilités

Elles sont génétiques, congénitales, fonctionnelles (absence de spermatogenèse par port de pantalons jeans, par exemple) ou bien accidentelle (détérioration de l'appareil génital suite à un grave traumatisme), voire psychosomatiques ou encore lié à des polluants environnementaux reprotoxiques ou se comportant comme des leurres hormonaux pour l'organisme.

Divers gènes contrôlant la fécondité des femmes sont répertoriés, notamment par une étude récente [1], qui a listé 348 gènes impliqués dans la fécondité chez la souris femelle, jugée par ces auteurs assez proche des autres mammifères pour être un modèle concernant les fonctions ovariennes. On commence à chercher à comprendre leur fonctionnement, et à les étudier de manière à pouvoir produire des tests de susceptibilité génétique à l'infertilité, et à produire de meilleurs traitements à l'avenir.

Certains problèmes peuvent être liés à l'environnement notamment à cause de pesticides utilisés dans l'agriculture mais aussi dans des produits d’usage quotidien (vernis, ...). Depuis peu, les scientifiques s'interrogent sur les dangers du téléphone portable et des ondes qu'il émet.

B- Les fondements technologiques

On annonçait récemment la naissance d’un bébé conçu en éprouvette ce qui n’a rien d’original en soi puisque depuis 1978 des centaines de milliers de bébés ont été ainsi conçus. Cependant ce nouveau-né présente la particularité de provenir d’un ovule congelé. Cette annonce mérite qu’on s’y arrête car les taux de succès de cette nouvelle technique de congélation semblent élevés à un point tel qu’une demande de brevet sur cette technologie a été déposée. Créée pour les jeunes patientes cancéreuses susceptibles de devenir stérile suite à un traitement en cancérologie, la congélation d’ovocyte est tout à fait fondée et justifiée au niveau clinique. Ces banques d’ovocytes pourraient aussi constituer une alternative à la congélation des embryons humains qui soulève la controverse. Par ailleurs cette annonce fait partie de nombreuses avancés technologiques réalisés dans le domaine de l’assistance médicale à la procréation La congélation d’embryon, l’injection intra cytoplasmique d’un spermatozoïde , la maturation in vitro des ovocytes(MIV), le diagnostic préimplantatoire,etc. toutes ces interventions peuvent se justifier au plan clinique. L’infection par le VIH est maintenant considérée, du moins dans les pays industrialisés comme une maladie chronique et le désir de procréer est redevenu une préoccupation légitime pour les patients. Or, pour les couples sérodiscordants dont l’homme est infecté par le VIH, un tel projet soulève le problème du risque potentiel de transmission du virus à sa partenaire.

Pour que le risque de transmission soit nul, l’adoption ou l’insémination artificielle avec sperme de donneur peuvent être envisagées. En pratique, ces solutions ne sont pas toujours faciles à mettre en œuvre et/ou à accepter par le patient. L’alternative des rapports non protégés « limités » au moment de l’ovulation reste peu satisfaisante. Le risque de transmission pour un seul rapport a été estimé à 0,1 %. Enfin, la technique de procréation assistée avec lavage du sperme a été développée depuis 1992, cependant, le risque de transmission du virus n’a pas pu être correctement évalué, faute d’effectif suffisant.

C’est pour combler ce vide qu’une étude multicentrique a été menée en Europe. Sur un période de 15 ans, 1 036 couples sérodiscordants ont été suivis dans 8 centres.

Une technique de ‘’migration-centrifugation-lavage’’ était pratiquée, puis le choix de la méthode de PMA proprement dite (insémination artificielle, fécondation in vitro simple ou avec micro-injection) était choisie en fonction du bilan de fertilité du couple.

Pour les 1 036 couples suivis, 3 390 cycles de reproduction assistée ont été obtenus, débouchant sur 580 grossesses, 410 accouchements et 463 naissances vivantes. Les données concernant la charge virale et l’éventuelle prise de traitement antirétroviral ne sont pas précisées. Un peu plus de 7 % des couples ont été perdus de vue, mais un suivi sérologique d’au moins 6 mois de la partenaire a été obtenu pour 3 272 cycles. Aucune séroconversion n’a été observée.

Ces résultats sont très encourageants et cette technique de PMA avec lavage de sperme apporte une réelle solution au dilemme reproduction/prévention de la transmission du VIH pour ces couples sérodiscordants

Mais ces bonnes nouvelles sont assombries par la démonstration des risques que ces techniques comportes pour la santé en particulier celle de l’enfant. Ce facteur de risque n’est pas sans provoquer de nombreuses réactions tant dans le monde médicale et la population de personne infertile que dans les milieux gouvernementaux.

Une technologie mal utilisée: la FIV

La FIV a permis la réalisation de nombreux projets parentaux, mais elle a aussi accru les risques pour la santé des enfants et pour la santé des femmes, et engendré des coûts pour les familles et pour la société. Ainsi, des troubles neurologiques et des déficiences physiques majeures se retrouvent à une fréquence beaucoup plus élevée chez les enfants issus de la FIV ou de l’ICSI que dans les populations contrôles. Que ces risques soient associés aux grossesses multiples n’a rien de surprenant puisqu’il est bien connu qu’elles entraînent la prématurité qui, à son tour, menace la santé et le développement des enfants. Il était connu bien avant la naissance du premier bébé-éprouvette que le transfert de plusieurs embryons conduit à des gestations multiples chez l’animal. À cette époque, il était également connu que les grossesses multiples chez l’être humain conduisaient à de la prématurité et certains médecins se sont empressés de mettre leurs collègues en garde contre les dangers du transfert de plusieurs embryons. La pratique du transfert de plusieurs embryons contrevenait déjà à l’époque, et contrevient toujours aujourd’hui, à deux exigences éthiques fondamentales, celle du respect de l’intégrité de l’enfant et celle de la sécurité de la procédure. Ces grossesses multiples, que l’on peut qualifier d’iatrogènes, auraient pu être évitées ou leur fréquence considérablement réduite si on avait transplanté moins d’embryons fécondés in vitro. Aujourd’hui, même après la démonstration irréfutable des risques pour la santé des enfants nés de grossesses multiples, la pratique du transfert de plusieurs embryons se poursuit, en Amérique du Nord en particulier. Or, il serait possible et facile de réduire considérablement ces risques en ne transférant qu’un seul embryon. En procédant ainsi, on peut, tout en éliminant la majorité des grossesses multiples, obtenir des taux de grossesses à terme qui ne sont pas si différents de ceux obtenus lors du transfert de deux embryons à la fois. Certes, même en adoptant une telle pratique, on ne pourrait éliminer totalement les risques de grossesses multiples, puisqu’on a démontré une forte augmentation de l’incidence des jumeaux identiques, celle-ci passant de 0.4% dans la population en général à 2.3% suite au transfert d’un seul embryon.

Quoiqu’il en soit, un calcul récent nous a permis d’estimer qu’au Canada, en 2002, environ 120 naissances prématurées (32 semaines ou moins de gestation) et environ 60 naissances d’enfants mort-nés étaient attribuables au transfert de plusieurs embryons fécondés in vitro et la plupart auraient pu être évitées si la fréquence des grossesses multiples issues d’une FIV avait été réduite à celle qu’on observe dans la population en général. On estime qu’aux États-Unis en l’an 2000, ces chiffres étaient de 2200 naissances prématurées et de 1200 enfants mort-nés.

 
Une technologie simple utilisée à mauvais escient: la stimulation ovarienne (SO)

On soupçonne que les risques sont équivalents à ceux décrits ci-dessus pour les enfants issus de grossesses multiples résultant d’une SO sans qu’une FIV n’ait été nécessaire (SO hors FIV). Ironiquement, ces risques n’ont jamais été documentés, même si on estime que le nombre de naissances résultant d’une simple SO (hors FIV) est beaucoup plus élevé que le nombre de naissances résultant de FIV. La littérature scientifique est en effet peu bavarde à ce sujet.

Nous savons cependant que les grossesses multiples résultant de la FIV ne sont pas plus à risque que les grossesses multiples spontanées. Par conséquent, les grossesses multiples dues à une SO hors FIV, obtenues le plus souvent dans les programmes d’insémination artificielle, ne devraient pas non plus être plus à risque que les grossesses multiples spontanées. Toutefois, ce sont les taux de grossesses multiples qui importent ici. En effet, comparativement au taux qui prévaut dans l’ensemble de la population qui est de 2% environ, les taux de grossesses multiples sont 20 fois supérieurs dans les programmes FIV et 2 à 10 fois supérieurs dans les programmes de SO hors FIV. En effet, les taux de grossesses multiples (4.8% à 20-30%) varient en fonction du protocole de traitement et du type d’agent stimulateur de l’ovulation utilisé. Dans la mesure où toute grossesse multiple est à risque quelle que soit son origine, toute augmentation de fréquence de ces grossesses s’accompagne nécessairement d’une augmentation proportionnelle du nombre de nouveau-nés qui en naissent malades. Ainsi, les risques pour les enfants sont respectivement de 5 à 20 fois plus grands dans les programmes de traitement de l’infertilité par SO hors FIV et par FIV.

Par analogie avec les programmes de FIV, il serait possible d’éviter la plupart des grossesses multiples résultant de la stimulation ovarienne si un monitorage péri ovulatoire strict devenait obligatoire et s’il conduisait obligatoirement à l’une ou l’autre des trois options suivantes, lorsqu’il y a présence de plus d’un follicule:

L’aspiration folliculaire sélective pour réduire le nombre de follicules à un seul; le transfert de la patiente à un programme de fécondation in vitro ayant pour politique le transfert d’un seul embryon FIV. La faisabilité d’une telle approche a été démontrée; la cessation du traitement en cours (relations sexuelles protégées s’il y a plus d’un follicule.

Si une telle réglementation était mise en application, les grossesses multiples résultant de l’utilisation d’agents ovulatoires seraient très peu fréquentes. Sur la base des données que nous avons recueillies lors d’une étude dont les résultats n’ont pas encore été publiés, nous estimons qu’on préviendrait ainsi, annuellement, les naissances prématurées et la mortalité néonatale dans une mesure équivalente à celle présentée précédemment dans le cas de la FIV avec transfert d’un seul embryon, aussi bien au Canada qu’aux États-Unis.

Une technologie expérimentale mise au point directement chez l’humain: l’Intra-Cytoplasmic Sperm Injection (ICSI)

Peu après le développement de la FIV, les embryologistes se sont rendu compte que la procédure ne fonctionnait pas dans tous les cas et que plusieurs ovules demeuraient non fécondés à l’issue de leur incubation avec les spermatozoïdes. Les premières tentatives pour remédier à ce problème furent soit de traiter les spermatozoïdes avec des lavages plus nombreux (ce qui permet d’éliminer en partie les agents inhibiteurs de la capacitation et de la fécondation), soit d’utiliser des agents reconnus pour stimuler la capacitation ou la motilité chez d’autres espèces, telle la caféine. Dans certains cas où la jonction tubaire demeurait fonctionnelle chez la patiente, les ovules et les spermatozoïdes étaient transférés directement dans l’oviducte pour que la fécondation s’y produise in vivo. Il s’agit ici de la technique GIFT pour Gamètes Intra Follipian Transfer.

Malgré tous ces artifices et traitements, il subsistait une proportion importante d’échecs de fécondation que l’on attribuait à une déficience des spermatozoïdes, incapable de pénétrer la zone pellucide qui recouvre l’ovule. Pour y remédier, une petite incision était pratiquée dans cette coquille de protéine ou encore les spermatozoïdes étaient injectés directement dans l’espace péri vitellin, une zone entre la coquille et la membrane plasmique de l’ovule. Cette procédure avait le désavantage, dans le premier cas, de souvent laisser passer plus d’un spermatozoïde (ce qui implique une augmentation des risques d’anomalie du développement de l’embryon) et, dans le second, de ne pas permettre la fusion normale d’un spermatozoïde. De fil en aiguille, l’injection de gamètes mâles est passée de péri vitellin à intra cytoplasmique (ICSI). Mécaniquement, la différence est minime: qu’on injecte le sperme sous la coquille ou dans l’œuf, le résultat est en effet le même. Mais il est important de souligner que dans ces deux procédures, c’est le médecin qui choisit le spermatozoïde qui fécondera l’ovule, ce qui élimine tout processus de sélection naturelle. Or, de telles expériences n’avaient pas été tentées chez l’animal (sauf chez la vache) principalement parce qu’on croyait qu’elles ne se justifiaient pas dans la mesure où elles n’étaient effectivement pas nécessaires dans un contexte de compréhension des mécanismes de fécondation.

Au moment de l’introduction de l’ICSI comme méthode de traitement de l’infertilité humaine, aucune étude visant à en démontrer l’innocuité pour la santé des rejetons n’avait été effectuée chez les espèces domestiques et seuls quelques animaux en étaient nés. Les premiers travaux effectués sur l’animal, soit les bovins, remontent au début des années 1990 c’est-à-dire trois ans avant la publication par Palermo des premiers résultats chez l’être humain. Chez la souris, principale espèce modèle en recherche biomédicale, les premiers résultats datent de 1995. Enfin, les premiers porcelets issus d’une ICSI sont nés en 2000. Il fallut attendre les années 2000 pour que des travaux chez la souris se penchent sur la question de la santé des rejetons. Depuis ces premières expériences, plus de 3200 publications traitent de l’ICSI, dont la très vaste majorité rapporte des résultats obtenus chez l’être humain.

La conséquence a donc été l’application de l’ICSI sur l’être humain sans en avoir vérifié au préalable les risques potentiels sur des modèles animaux et des centaines de bébés en sont nés avant qu’il ne soit possible de savoir si cette technique pouvait mener à des anomalies. En effet, l’ICSI s’est répandue comme un feu de brousse et il n’y avait qu’un faible nombre de bébés qui en étaient issus au moment où presque toutes les cliniques à l’avant-garde adoptaient cette technique.

Les risques associés à cette procédure sont de deux niveaux. En premier lieu, elle implique une absence de sélection naturelle. En second lieu, cette technique permet à des patients génétiquement infertiles de se reproduire. Or, l’utilisation de spermatozoïdes de patients dont l’anomalie est liée à un problème génétique mène possiblement à la transmission de l’infertilité de ces patients et de l’affection génétique qui en est à l’origine. Par exemple, il y a à une infertilité masculine liée à la délétion du gène AZF sur le chromosome Y et avec l’ICSI il peut y avoir la transition à l’enfant de la stérilité.

Des études plus récentes et surtout beaucoup plus significatives quant à l’échantillonnage révèlent aujourd’hui un effet délétère chez une proportion significative de nouveau-nés. Faut-il s’en surprendre? Non, puisque biologiquement, ces anomalies étaient prévisibles: dès 1996, on mettait en garde les spécialistes du traitement de l’infertilité contre les dangers potentiels de la technologie et on proposait de procéder à plus d’expérimentations animales. Il faut en tous les cas se réjouir que les conséquences n’aient pas été plus désastreuses.

L’ICSI constitue un bon exemple de développement technologique effectué directement sur l’être humain sans études préalables à partir de modèles animaux afin de déterminer ses conséquences potentielles pour la santé. La pratique en étant maintenant très répandue, il devient beaucoup plus difficile d’en limiter ou interdire l’usage alors même qu’il existe des risques significatifs pour l’enfant à naître.

Un exemple d’une technologie dangereuse: la maturation in vitro (MIV)

La maturation in vitro des ovules est une pratique qui gagne en popularité chez l’être humain dans le cadre de l’AMP. Cette approche est largement utilisée chez l’animal depuis des années ce qui permet une évaluation plus éclairée des risques qui pourraient lui être associés.

Il est d’abord nécessaire de préciser que peu ou pas de travaux ont eu recours à la maturation in vitro des ovocytes à l’exclusion de tout autre traitement. En effet, dans la majorité des cas, tant chez l’animal que chez l’être humain, les ovules mûris in vitro sont également fécondés in vitro et conservés en culture quelques jours avant d’être transférés dans l’utérus.

Les études chez le bovin indiquent que la procédure complète (maturation, fécondation et culture in vitro pour quelques jours) induit fréquemment un syndrome à la naissance que l’on nomme syndrome du gros veau. Les animaux qui en sont affectés ont un poids anormalement élevé, résultant souvent d’une gestation qui s’est anormalement prolongée. En outre, ils éprouvent parfois des difficultés respiratoires et peuvent souffrir d’homéostasie calorique (ils ne maintiennent pas bien leur température), d’un niveau de cortisol plus bas et de faiblesse générale. Ces symptômes rappellent étrangement les types de problèmes associés au clonage somatique chez cette espèce et indiquent possiblement une étiologie commune bien que beaucoup plus modérée chez les non clonés.

Sans entrer dans les détails, mentionnons que plusieurs gènes des mammifères (et de l’être humain y compris) reçoivent des instructions différentes selon qu’ils proviennent du spermatozoïde (du père) ou de l’ovule (la mère). Ces différences sont importantes et signifient qu’une contribution des deux sexes est nécessaire pour obtenir un bébé normal chez les mammifères. Au début du développement embryonnaire, ces instructions doivent être «réécrites» dans l’embryon à partir d’instructions codées sur les gènes du spermatozoïde et de l’ovule. Chez le bovin, qui est le modèle se rapprochant le plus du jeune embryon humain, cette phase semble sensible à certaines manipulations ou à certains facteurs présents dans le milieu de culture.

Chez la souris, il est connu que la culture in vitro peut avoir des effets sur la capacité de mémorisation des rejetons. Il a également été démontré que la stimulation ovarienne entraîne aussi des problèmes de santé et surtout de qualité embryonnaire. Les expériences où l’on prolonge cette maturation ou encore où l’on cultive des ovocytes quelques jours avant de les féconder indiquent aussi une baisse de la qualité des embryons et des problèmes après la naissance possiblement sur deux générations.

Chez l’être humain, la vaste majorité des ovules utilisés en FIV ont subi leur maturation dans l’ovaire (c’est-à-dire in vivo) avant la récolte et ne sont donc pas exposés à la maturation in vitro. Toutefois, les ovules immatures humains sont souvent mis en maturation in vitro lorsqu’ils sont recueillis d’une patiente simultanément à des ovules matures. En effet, sur une dizaine d’ovules récupérés après la stimulation ovarienne, il arrive que plusieurs d’entre eux soient encore immatures. Au lieu de les détruire, les embryologistes tentent de les faire mûrir in vitro. Des expériences chez l’animal, particulièrement chez la vache, ont démontré que ces ovules proviennent vraisemblablement de follicules en croissance rapide n’ayant pas encore acquis la capacité d’ovuler et dont la compétence au développement est faible ou déficiente. Ainsi, les risques de féconder ces ovules sont potentiellement encore plus grands.

Chez l’espèce humaine, on commence à trouver des anomalies épi génétiques qui pourraient être reliées à la procédure de FIV, mais leur incidence demeure faible. Les données présentées ci-dessus en matière de MIV laissent penser que les risques posés par la MIV sont encore plus élevés. Malgré cela, on assiste aujourd’hui à une augmentation graduelle des essais de maturation in vitro sans pour autant que ces expériences soient encadrées de façon à déterminer rapidement les risques encourus.

La congélation, d’embryon

La congélation d’embryon altère la membrane cellulaire, le métabolisme enzymatique et pourrait altérer la méthylation de l’ADN. Par ailleurs,chez la souris,la congélation d’embryons pendant 15 jours au stade de deux cellules provoque une modification de la morphométrie mandibulaire,un retard dans l'apparition des réflexes sensori-moteurs,une sénescence et l’altération de la capacité d’apprentissage. Chez l’homme on a seulement un recul de 20 ans sur l’utilisation de ces congélations. On a remarqué ainsi une augmentation de fausses couches précoces et un taux d’hCG et d’oestradiol diminué à la 5ème semaine de gestation. Donc la technique de congélation des embryons pourrait avoir des effets sur les enfants. Mais il faut noter qu’en France la congélation d’embryons issus d’un don d’ovocytes est obligatoire pendant 6 mois (afin de confirmer la sérologie VIH, hépatites B et C des donneuses d’ovocytes).

 
 
Conclusion
L’infertilité ou la stérilité du couple est liée à des problèmes de santé au sein d’un couple. Pour remédier à ce mal, les différentes techniques de la PMA à savoir : la FIV, l’IA, l’ICSI, l’IMSI et autres permettent de palier aux problèmes qui puisent les couples à y avoir recours dans le but d’avoir des enfants. Mais ces dernières ont des conséquences plus ou moins direct sur l’enfant, la société et l’environnement, etc. De nombreux risques liés aux technologies de l’AMP aurait pu et pourrait être évitez si ces technologies étaient utilisées et mieux encadrées. Le fait que ces technologies continuent d’être appliquées malgré la connaissance des risques qu’elles impliquent (en particulier pour la santé des enfants qui en sont issus), et alors même que ces risques pouvaient être évités, nous laisse penser que chercheurs et médecins impliqués font véritablement preuve de témérité. Cet état de fait nécessite la mise en place d’un encadrement beaucoup plus serré dans le champ de l’AMP. L’entrée en vigueur de législation sur ce sujet dans plusieurs pays le confirme. La connaissance et l’application de principe éthique et des cadres réglementaires
 
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